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在肿瘤研究中，FOX（Forkhead Box）转录因子家族涉及多个成员，除了FOXO类和FOXK类蛋白，还有其他一些FOX转录因子（FOXM1、FOXP3、FOXA 类 (FOXA1, FOXA2, FOXA3)等）也受到研究者的关注。比如说FOX家族蛋白，它是一个转录因子大家族，它共享一个高度保守的100个氨基酸的DNA结合结构域（DBD），称为叉头结构域。转录因子是具有DNA结合域的蛋白质，它与启动子和/或增强子区域的特定DNA序列结合，并与其他辅助因子和RNA聚合酶II相互作用，调控靶基因的转录。

在这项研究中，研究者利用两种单细胞RNA测序技术（Smart-seq2和DNBelab C4）对来自18位CRC患者的15,115个免疫和非免疫细胞进行了分析，揭示了肿瘤微环境中T细胞和B细胞的比例和功能状态的广泛变化。研究还发现IgA+IGLC2+浆细胞与CRC的不良预后相关，并揭示了B细胞和髓系细胞信号之间的显著相互作用，以及CCL8+循环B细胞/CCR5+T细胞相互作用可能是晚期CRC肿瘤中的一种潜在的抗肿瘤机制。TME不仅调节肿瘤细胞的生长、转移和免疫逃逸，还影响治疗的耐药性和疗效。

在免疫应答中，m6A修饰的作用尤为重要，它参与调控免疫细胞的发育、功能以及免疫反应的激活[2]。研究还揭示了FTO的下游靶标GPNMB，发现FTO通过减少GPNMB的m6A修饰，增加其稳定性，进而通过GPNMB包装进入小细胞外囊泡（sEVs）抑制CD8+ T细胞的激活，导致肿瘤免疫逃逸。这些研究不仅强调了m6A修饰在免疫调节中的复杂性和多样性，而且为开发基于m6A修饰的新型免疫治疗策略提供了坚实的科学基础，展现了m6A修饰在肿瘤治疗中的转化潜力，为未来的临床应用开辟了新的道路。

8月23日，国自然放榜，从目前的公开信息看，基于表观的的基金项目占了近半壁江山。今年，RNA甲基化、DNA甲基化、组蛋白修饰、乳酸化修饰、超级增强子、染色质重塑以及转录调控等研究方向，依旧是科研资助的热点领域。这些前沿课题不仅体现了科研界的关注焦点，也预示着未来生物医学研究的发展趋势。

在这里，研究发现组蛋白乳酸化增强了ALKBH3的表达，同时通过去除SP100A的m1A甲基化减弱了肿瘤抑制性前髓细胞白血病蛋白（PML）凝聚体的形成，从而促进了癌症的恶性转化。本期，我们分享了组蛋白乳酸化和RNA甲基化联合的思路案例，这些案例不仅展示了这两种修饰在细胞代谢及疾病发生中的协同作用，还揭示了它们如何共同影响基因表达的复杂网络。此外，研究结果表明，乳酸化驱动的ALKBH3对PML核凝聚体的形成至关重要，这架起了我们对m1A修饰、代谢重编程和相分离事件的理解的桥梁。

2024年，一篇诱导多能干细胞(iPSCs)重编程的研究报道了Brg1蛋白是组蛋白乳酸化的阅读器，这是首次报道的组蛋白乳酸化Reader。此外，研究对H3K18la免疫共沉淀实验的蛋白质组学分析揭示了在重编程过程中Brg1的特异性募集，H3K18la和Brg1都富集在与多能性和上皮连接相关的基因启动子上，从而促进细胞MET（间充质-上皮转变）的过程[6]。2024年，Nature Communications上的一篇报道发现一个赖氨酸乳酸化的转移酶HBO1，它可以在体外和细胞内调节组蛋白Kla[4]。

柑橘种的起源一直存在争议，关于柑橘亚科的了解也相对较少。在该研究中，汇编了314个品种的基因组序列，新组装了12种物种的基因组，并为柑橘亚科构建了基于图的泛基因组。然而， 由于地域、环境等因素的影响，同一物种内的不同个体间存在着丰富的遗传变异，来自单一个体的参考基因组难以覆盖物种群体的遗传多样性[1]。：为了描述杨属植物的超级泛基因组结构，从杨属植物的五个部分选择了19个参考基因组，包括18个野生种（一个种包括两个亚种），其中6个是该研究在染色体水平上从头组装的，另外13个是在其他研究中已发表的。

研究验证了这些基因在模拟糖尿病视网膜病变的体外模型中的表达变化，并发现高糖诱导了GSDMD和GSDME蛋白水平的增加，进一步揭示了细胞焦亡在糖尿病视网膜病变中的作用机制。细胞焦亡(Pyroptosis)又称细胞炎性坏死，是由gasdermin蛋白介导的细胞程序性坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。突变的胱天蛋白酶-3诱导gasdermin E（GSDME）的裂解，包括GSDME的C末端片段（GSDME-CT）和GSDME的N末端片段（GSME-NT）[1]。

这和文献报道的结果一致。Zm00001eb096400编码一种卵磷脂-胆固醇酰基转移酶，在干旱处理的B73中下调峰最多（5个），RNA-seq数据表明与浇水的B73相比，该基因的表达显著降低。作者将他们的乳酸化基因集与之前发表的NCC基因集相交，NCC基因集是比较了6个发育阶段的NCC和全胚胎（WE）细胞的基因表达数据。研究团队聚焦于该基因，为了证实YTHDF2的转录是被H3K18la激活的，通过ChIP-seq数据的peak可视化图可以观察到YTHDF2启动子上的H3K18la信号的显著富集。

综上所述，该工作揭示了TRIM14-USP14-BRCC3蛋白质复合物在炎症应答过程中通过去除组蛋白去甲基化酶KDM4D的泛素化修饰，抑制泛素结合自噬受体蛋白OPTN对KDM4D的选择性自噬降解，通过影响组蛋白甲基化修饰，促进特定炎症因子的表达，从表观遗传水平调控炎症反应的分子机制。在这些疾病中，基因的表观遗传学调控出现异常，导致炎性因子的过度产生和炎症反应的持续。可以通过研究炎症相关疾病患者的表观遗传修饰谱，探究表观遗传修饰与疾病发生发展的关系，为炎症相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和靶点。

2023年11月，美国国家癌症研究中心的研究团队在Cell Reports期刊(IF=8.8)上发表了题为“Genome-wide profiling of transcription factor activity in primary liver cancer using single-cell ATAC sequencing”的文章。研究人员通过对16例原发性肝细胞癌（PLC）患者，包括13例HCC和3例iCCA，进行单细胞ATAC-seq，发现了31个转录因子的基序富集水平可以区分肝细胞癌（HCC）

该研究在前列腺特异性PTEN/P53基因工程小鼠模型中进行了联合临床试验，结果表明PI3Ki和aPD1分别逆转乳酸和PD-1介导的TAM免疫抑制，与ADT联用可控制肿瘤生长，值得在PTEN/P53缺陷的mCRPC患者中开展进一步的临床研究。

铁死亡 (Ferroptosis) 是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死和细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。

近些年来，长链非编码RNA（lncRNA）作为科研领域备受瞩目的研究方向，与其相关的研究也一直是国自然的热点，对应的研究已在多种高水平杂志上发表。目前，lncRNA的文章数量逐步上升，研究模式也逐渐完善，因此，需要发表lncRNA的高水平文章、申请国自然就需要完整的lncRNA研究体系。

根据对往年国自然中标结果进行分析，发现免疫调控仍占据着重要的地位，成为一个不可忽视的研究方向。尤其是对近10年免疫调控项目的中标数进行统计，发现免疫调控的中标数一直趋于上升趋势，可见大家对于这一研究方向的热衷。

近年来，发展了多种新技术和方法用于研究H3K4me1修饰，包括ChIP-seq、CUT&Tag以及单细胞ChIP-seq等。这些技术的发展使我们对H3K4me1在基因调控和疾病发生中的作用有了更深入的了解。

m6A与糖酵解、铁死亡和巨噬细胞如何强强结合，分享一些思路以及检测方法。