张泽民院士合作的Cancer Cell——三阴性乳腺癌免疫治疗新发现：不同化疗方案如何塑造肿瘤免疫微环境

生信小鹏

已于 2025-02-10 20:34:43 修改

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分类专栏：生信文献阅读文章标签：论文阅读 scRNA 免疫治疗单细胞测序

于 2025-02-10 20:26:22 首次发布

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【文献阅读笔记】三阴性乳腺癌免疫治疗新机制：化疗与 PD-L1 抑制剂组合如何重塑免疫微环境

📌 论文标题：Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer
📌 发表期刊：Cancer Cell
📌 研究类型：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）+ 免疫微环境图谱
📌 发表时间：2025 年
📌 核心关键词：三阴性乳腺癌（TNBC）、肿瘤免疫微环境（TIME）、PD-L1 免疫治疗、单细胞测序、化疗联合治疗

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🔬 研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏 ER、PR 和 HER2 表达，在临床上缺乏有效的靶向治疗，主要依赖化疗和免疫检查点抑制剂（ICB）。然而，不同化疗药物可能通过不同机制调节肿瘤免疫微环境（TIME），进而影响 ICB 疗效。本研究通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），系统解析 Nab-PTX（白蛋白结合紫杉醇）+ PD-L1 抑制剂（ATZ） vs. PTX（普通紫杉醇）+ ATZ 在 TIME 组成和免疫动态上的差异，以揭示化疗药物在 ICB 联合治疗中的免疫调节作用。

📊 研究设计

🔹 样本：共 78 例 TNBC 患者，接受以下 4 种治疗方案：

Nab-PTX + ATZ（联合免疫治疗）
PTX + ATZ（联合免疫治疗）
Nab-PTX（单独化疗）
PTX（单独化疗）

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🔹 研究方法：

scRNA-seq：解析 TIME 细胞组成及基因表达变化。
TCR-seq：追踪 T 细胞克隆扩增情况，分析抗原特异性变化。
CellChat 细胞通讯分析：解析细胞间信号传导网络，识别关键免疫调控轴。
小鼠模型验证：探讨关键细胞（如肥大细胞）在 ICB 免疫增强中的功能。

🧬 主要研究发现

🔹 1. Nab-PTX + ATZ 组优化 TIME，增强抗肿瘤免疫（Figure 1, 2, 3）

🔎 不同治疗方案对 TIME 关键免疫细胞群的影响：

细胞类型	Nab-PTX + ATZ（增强免疫应答）	PTX + ATZ（可能抑制免疫）
CD8+ T 细胞（抗肿瘤效应）	促进 TCF7+ 记忆型 T 细胞（Tsem）扩增，减少 Tex（耗竭 T 细胞）	增加 PDCD1+ 耗竭 T 细胞（Tex-PD1），可能导致免疫耐受
CD4+ T 细胞（辅助免疫）	CXCR5+ Tfh 细胞增多（增强 B 细胞应答）	FOXP3+ Treg 细胞增多（免疫抑制增强）
树突状细胞（DCs）	cDC1 维持，减少免疫抑制性 mDC（LAMP3+ DCs）	促进 LAMP3+ DCs 形成，可能削弱抗原呈递能力
巨噬细胞（Mφ）	CXCL9+ M1 样巨噬细胞增多，CCL2+ M2 样巨噬细胞减少	FN1+ M2 样巨噬细胞增加，可能促进免疫抑制

✅ 结论：
Nab-PTX + ATZ 组通过增强 CD8+ 记忆 T 细胞、B 细胞辅助功能、M1 样巨噬细胞及 DC 抗原递呈，提高免疫治疗敏感性。相比之下，PTX + ATZ 组可能增加耗竭 T 细胞及免疫抑制 DCs，影响 ICB 效果。

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🔹 2. 肥大细胞是 ICB 免疫调控新靶点（Figure 5）

Nab-PTX 组中肥大细胞显著富集，提示其在 TIME 重塑中的作用。
小鼠模型验证：肥大细胞激活（C48/80 处理）可增强 PD-L1 抑制剂的抗肿瘤效果，可能通过调节 T 细胞和 B 细胞浸润。

✅ 结论：
肥大细胞可能成为 ICB 免疫增强的新靶点，未来可探索联合肥大细胞激活策略以提高免疫治疗效果。

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🔹 3. STARTRAC 分析揭示 T 细胞状态转换（Figure 4）

STARTRAC（State Transition and Clonal Expansion Analysis for T Cells）是一种用于分析 T 细胞状态转变和克隆扩增的计算方法，结合 scRNA-seq 和 TCR-seq 数据，可量化 T 细胞在不同状态之间的转换情况。

STARTRAC 迁移指数（Transition Index）：评估 T 细胞从一种状态向另一种状态的转换程度。
STARTRAC 扩增指数（Expansion Index）：衡量 T 细胞的克隆扩增能力，与抗原特异性免疫应答相关。
STARTRAC 互通指数（Recurrence Index）：计算不同组织或时间点之间 T 细胞克隆的共享情况。

在本研究中，STARTRAC 指数用于评估 Nab-PTX + ATZ 组和 PTX + ATZ 组在 T 细胞状态转换上的差异。

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Figure 4B 解析：STARTRAC 与 Gini 指数的关系

Figure 4B 通过 STARTRAC 和 Gini 指数 评估不同 CD4+ T 细胞亚群在两种治疗方案下的克隆扩增和状态转变。

STARTRAC-Expa（Clonal Expansion 指数）：衡量 T 细胞克隆扩增的程度，指数越高，说明该 T 细胞群体的克隆扩增较强。
STARTRAC-Tran（State Transition 指数）：衡量 T 细胞群体的状态转换程度，指数越高，表示该亚型 T 细胞更容易从一种功能状态向另一种功能状态转变。
Gini 指数：用于衡量 T 细胞克隆的均匀性，指数越高，说明某些 T 细胞克隆占据主导地位，而指数越低，表示克隆分布较为均匀。

在 Figure 4B 中：

高 STARTRAC-Expa + 高 Gini 指数：说明该亚群 T 细胞在克隆扩增过程中，出现了少数高度扩增的克隆，提示抗原驱动选择。
高 STARTRAC-Expa + 低 Gini 指数：表明多克隆扩增，可能提高免疫广谱性。
低 STARTRAC-Expa + 高 Gini 指数：可能提示 T 细胞耗竭（Tex），即少数克隆扩增显著，而整体扩增水平较低。
低 STARTRAC-Expa + 低 Gini 指数：该 T 细胞亚群整体克隆扩增不强，也没有明显的克隆优势，可能处于稳态。

在本研究中，分析发现：

Nab-PTX + ATZ 组 促进 T 细胞从 Tsem（记忆型）向 Teff（效应型）分化，同时减少 Tex（耗竭型）T 细胞，并伴随较高的克隆均匀性（较低的 Gini 指数）。
PTX + ATZ 组 主要增加 Tex-PD1 细胞，Gini 指数升高，表明少数耗竭克隆占据主导，可能导致 T 细胞功能抑制。

✅ 结论：
Nab-PTX 可能通过增强 T 细胞状态转换，提高免疫治疗响应，而 PTX 可能不利于 ICB 作用。