不对称催化（二）—动力学拆分

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已于 2024-04-25 19:15:59 修改

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分类专栏：药物化学有机合成不对称催化文章标签：算法线性回归卷积神经网络深度学习 cnn

于 2024-04-17 11:47:36 首次发布

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不对称催化

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一、动力学拆分的使用背景：

随着对映选择性催化的日益重视，动力学拆分不再像之前一样受到重视。这其中原因之一是标准拆分的最大产率只有50%。然而，学术界和工业界仍然在使用拆分的事实当然说明了其有用性。当外消旋的底物比较廉价，或没有一个合适的对映选择性方法供使用，再或者当经典的拆分无法以高的ee 值提供所需的物质时，动力学拆分通常是最好的选择。

二、动力学拆分和经典化学计量拆分试剂的差异：

与经典的拆分需要化学计量的拆分试剂不同，此处概述的动力学拆分使用亚单位不对称催化剂。不对称催化剂与外消旋体的其中一个对映体结合相较于另外一个对映体结合快得多，因而得到了对映体富集的没有反应的底物和对映体富集的底物。

三、动力学拆分的基本概念：

ee值是对映体过剩率，定义为在对映体混合物中一个异构体 a 比另一个异构体 b 多出来的量占总量的百分数。对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度。 ee值越高，光学纯度也越高， $ee = ([R]-[S]/[R]+[S])*100\%$ 。

动力学拆分的效率是通过底物的两个对映体（ $S_{R}$ 和 $S_{S}$ ）与手性催化剂（这个例子中
用 $cat_{R}$ 表示）反应得到产物（ $P_{R}$ 和 $P_{S}$ ）的相对速率来给出的。相对速率 $k_{rel}$ = $k_{fast}$ / $k_{slow}$ 和
选择性因子 $S$ 可以通用。理想的情况是当 $k_{rel}$ 很大时，反应可以在50%的转化率时淬灭，产生几乎对映纯的起始原料或产物。

随着反应的进行，起始原料的ee值不断提高，这从对应于不同的 $k_{rel}$ 值的对映体过量-转化率趋势形象地看出。 $k_{rel}$ ＞10，通过将反应进行到更高的转化率也可以得到高的底物ee 值。

四、不额外产生立体中心的动力学拆分：

1.使用平面手性催化剂的醇动力学拆分：

外消旋的醇非常易得，而且是酶催化的动力学拆分的优秀底物。由于大部分酶催化剂缺乏普适性且需要高度稀释的条件，近年来的一个研究焦点是发展非酶的酰基转移方法实现醇的动力学拆分。然而，手性的小分子酰基化催化剂催化的醇的动力学拆分直到最近才取得了成功。

众所周知，亲核试剂如DMAP能够催化醇的酰基化形成酯。文献作者制备了含以π-方式键连到过渡金属上的2-取代的杂环的手性DMAP 类似物。亲核性的氮位于环戊二烯和组合体Fe（ $\eta_{5}-C_{5}Ph_{5}$ ）制造的手性环境中位阻最小的一侧（以吡啶氮为中心轴），（每个象限被占据的程度都不相同，较深的阴影代表较大的立体位阻）。

如下表中所示，这些催化剂在二级芳基醇的酰化反应中效率和对映选择性很高。动力学拆分最好的催化剂基于功能强大的二茂铁单元。它可以在低的催化剂用量（0.5 mol%）下使用，并对多种多样的底物表现出了优异的选择性因子。

1.1 烯丙醇的拆分：

基于二茂铁的催化剂也被用于烯丙醇的动力学拆分。下图中的β-羟基酮的高效动力学拆分，其中使用了上述平面手性催化剂的对映异构体。动力学拆分的选择性因子 $s$ 为107，这使得以47%的产率和98% ee 分离到了所需的醇。产物醇被用于一种强效的抗癌剂埃博霉素A（epothilone A）的合成。使用DMAP类似物进行动力学拆分的时候，S构型的化合物空阻更低，可以用于S构型的手性化合物分离。

提出的机理中涉及催化剂与酰基化试剂快速反应形成一个离子对。其阳离子的结构通过晶体学方法得到了确定，如图所示。酰基位于环体系的平面内，较小的羰基氧靠近环戊二烯基，较大的甲基位于立体位阻较小的位置。醇对这一中间体的顶面进攻，经历一个四面体结构的中间体，它分解得到产物并释放催化剂。大的环体系 $\eta_{5}-C_{5}Ph_{5}$ 挡住了从底面对酰基的进攻。

2. 使用平面手性催化剂的胺动力学拆分：

由于胺类底物更强的亲核性，它与常见的酰基化试剂的背景反应（即不用催化剂的参与即可进行的反应很快）。背景反应导致了外消旋的产物，因此会损害反应的选择性。相反，发现一
个O-酰基化的吖内酯（azlactone）（其中Ar′ = β-萘基）与二茂铁基催化剂的反应比与一
级胺的反应快得多。该催化剂对于这类具有挑战性的动力学拆分得到了选择性因子 $s$ 。

使用O-酰基化的吖内酯进行动力学拆分的时候，S构型的化合物空阻更低，可以用于S构型的手性化合物分离。

3.（salen）CoX 催化剂催化的环氧化合物的水合动力学拆分（环氧化合物的分离）:

3.1 亲核性较强的抗衡离子的水合动力学拆分 :

外消旋的端位环氧化物很容易从廉价的烯烃合成，一些甚至是商业化工品。Cr和Co的手性salen 配合物催化环氧化物与多种亲核试剂，如羧酸、酚、叠氮和水的开环反应。Co（Ⅲ）-salen 配合物在促进环氧化物的水合动力学拆分（HKR）中极其有效，使用这些催化剂可以以接近理论上最大的50%产率和＞ 99% ee 得到环氧化物。HKR 的选择性因子通常非常出众，大部分超过50，还有几个超过了200。在一些例子中反应使用了无溶剂条件，并被用于生产几百千克级的手性环氧化合物。

最常使用的催化剂是乙酸盐衍生物,催化剂的活性后的形式是(salen)Co(OH)，它可以从(salen)Co(OAc)或(salen)Co(Cl)出发，通过离子对环氧化合物的加成而产生(salen)Co(OH)。

对HKR 的详细的动力学研究提供了对这个优异的催化体系的工作机理的认识。研究发现，HKR 对催化剂是二级的，通过一个协同的双金属机理（发生化学键的变化，反应过程只有化学键的变化，没有自由基、卡宾等中间体）进行，由不同的催化剂单体分别同时活化环氧试剂和亲核试剂。

两个环氧化合物和水对(salen)Co(OH)结合的反应速率相近，但是双醇diol对(salen)Co(OH)结合的反应速率过慢，通过结合反应速率的差异实现对双醇的动力学拆分。

3.2 亲核性较强的抗衡离子的水合动力学拆分 :

当(salen)Co(X)化合物中含有亲核性较弱的抗衡离子（如对甲苯磺酸酯）与(salen)Co(OH)共存时，活性提高了30 倍之多。一般认为在这些条件下(salen)Co(X)和(salen)Co(OH)配合物在催化循环中起到了不同的作用。

(salen)Co(X)的Lewis 酸性更强，预期与环氧化合物的结合更紧密，因此活化环氧接受亲核进攻的能力比Lewis 酸性较差的(salen)Co(OH)更强。但是(salen)Co(X)的Lewis酸性过强导致无法和水分子配位，从而只能通过Lewis酸性弱的(salen)Co(OH)和水分子配位，通过配位的逆反应脱离催化剂，最后用水分子对环氧化合物加成。

五、产生立体中心的动力学拆分：

1. sharpless环氧化反应：

在不对称催化的历史上两个最重要的发展是Sharpless-Katsuki 烯丙醇不对称环氧化的引入和这个反应在外消旋烯丙醇的动力学拆分中的应用。Sharpless-Katsuki 不对称环氧化是第一个高对映选择性的氧化反应，对很广泛的烯丙醇都表现出了大于90%的对映选择性。

Sharpless-Katsuki 不对称环氧化反应操作简单，一般使用5～20 mol% 四异丙氧钛和比它过量10%～20%的手性酒石酸二烷基酯。使用DMT、DET 和DIPT 配体在不对称环氧化反应中的对映选择性差不多，但DIPT 和DCHT 在动力学拆分中给出了更好的结果。

通过表格观察所得，当 $R^{3}$ 有烷基的时候，( $Z$ ) -烯烃的空间位阻较大，不易充当Lewis碱提供电子，从而造成对映体过剩率较低。

1.1酒石酸二烷基酯配体的空间结构以及对ee值的影响：

观察配位后的配体存在两个异丙基氧负离子、两个酒石酸、位存在两个不同构型的羟基的二元羧酸酯、过氧化物、烯丙醇配位，手性配体对金属的强配位很重要，因为四异丙氧钛自身可以催化烯丙醇环氧化，得到外消旋的环氧醇。

配合物的结构通过XRD衍射得到，通过观察晶体结构，认为催化剂在溶液中通常以二聚体的形式存在酒石酸酯的氧离子桥连了两个钛配体。电子转移过程实际上是 $\sigma ^{*}-\pi$ 轨道之间的电子转移，可以通过酒石酸酯降低TBHU的 $\pi^{*}$ 能量，从而降低电子转移所需的能量。

使用Sharpless-Katsuki 催化剂进行二级烯丙醇的动力学拆分时，必须考虑两点立体
化学问题：①外消旋烯丙醇的动力学拆分。②环氧化过程的非对映选择性。如果目的是以高的对映选择性分离得到起始的烯丙醇，那么产物的非对映选择性就不相关了。另一方面，如果环氧醇是想要的产物，那么拆分的效率和非对映选择性都将是至关重要的。

动力学拆分中的一个重要因素是酒石酸二烷基酯的选择。随着酯变大选择性因子S会逐渐提高（DCHT ＞ DIPT ＞ DET ＞ DMT）。使用（+）-DIPT 时，（S）-对映体迅速反应，大部
分情况下以高的非对映选择性得到anti-环氧产物，而（R）-对映体发生缓慢的环氧化反应，
通常得到syn 和anti 环氧化物的混合物。

此处可以使用Felkin-Anh模型进行解释，如果在 $R_{5}$ 处存在烷基，则在上方具有较大的空间位阻，需要较高的能量才可以越过能垒，形成syn型产物。而如果 $R_{5}$ 为 $H$ ，则上方下方的位阻相当，同时会产生syn和anti型产物。

根据Felkin-Anh模型分析如下：可以很明显地看到烯丙醇β位烷基大小和环氧化选择性的关系。

1.2 烯丙醇相对构型对环氧化的对映选择性的影响：

（Z）-烯丙醇的动力学拆分表现出了低得多的 $k_{rel}$ 值。这种结果主要取决于烯丙醇 $\pi$ 轨道与环氧轨道的 $\sigma {*}$ 轨道距离较远，需要更高的能量克服基团的间距，反应速率 $k_{rel}$ 较低。

2. 旋阻异构的酰胺的动力学拆分：

不同于上述的烯丙醇的sharpless氧化，羟基的α位上的基团可以自由旋转。对于部分旋转受阻的酰胺类化合物，可以通过sharpless双羟化实现动力学拆分。

本反应使用了市售的AD-mix-α ，其中含有1 mol% K2OsO2（OH）2 ， 1 mol%手性配体
（DHQ）2PHAL 和化学计量的氧化剂[K3Fe（CN）3]和碱（K2CO3）对这些旋阻异构体进行
了动力学拆分（图7.18）[45]。在反应条件下，锇被氧化成四氧化锇，它以单齿的方式结
合到手性配体的sp3 杂化的氮上。旋阻异构体上悬挂着的烯烃以一般到优秀的选择性因
子发生氧化

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