项目文章 | Cell Rep Med &SGLT2抑制剂达格列净可改善高尿酸血症肾病的肾纤维化

由武汉大学人民医院、海南省总医院以及首都医科大学宣武医院合作共同在《Cell Reports Medicine》期刊发表题为The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy文章，本研究利用RNA-seq、ChIP-seq、WB、免疫荧光等实验方法在细胞以及实验动物层面阐述了达格列净改善高尿酸血症肾病的肾纤维化的调控机制，为使用达格列净治疗非糖尿病肾病提供更为深入的理论基础。

研究背景

本研究聚焦于高尿酸血症（hyperuricemia (HUA)）发展为高尿酸血症肾病（hyperuricemic nephropathy （HN））中肾小管纤维化（tubulointerstitial fibrosis (TIF)）。高尿酸血症是指血液中尿酸水平升高，这不仅与痛风有关，还可能引起肾脏损伤，导致肾功能下降和肾脏结构的改变。肾纤维化是慢性肾脏疾病（CKD）进展的关键病理过程，涉及细胞外基质的异常积累和肾脏组织结构的破坏。SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin）是一种用于治疗2型糖尿病的药物，能够减少肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平。近年来，研究者发现SGLT2抑制剂可能对非糖尿病患者的肾脏疾病也有潜在的保护作用，但其在高尿酸血症肾病中的作用机制尚不清楚。

研究思路

本研究的核心思路是探索SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin）对高尿酸血症肾病（hyperuricemic nephropathy，HN）引起的肾脏纤维化的影响。研究者们首先假设达格列净能够通过影响特定的细胞类型和分子途径来减轻肾脏纤维化。接着对于数据库中人肾脏snRNA数据分析不同细胞中标志基因表达；在细胞层面，小鼠组织层面进行氧化应激、线粒体功能、RNA-seq、ChIP-seq，免疫组化、扫描电镜等技术方法研究达格列净对高尿酸血症诱导的肾脏纤维化的影响，包括对肾脏组织病理变化的改善、对纤维化相关蛋白表达的调节以及对线粒体功能和细胞能量状态的改善。

研究结果

1. 达格列净减轻HN患者的肾功能不全和纤维化

鉴于TIF是HN的共同特征，作者对HN患者的肾脏标本进行H&E和Masson染色，结果显示出有严重的肾小管病变（管腔扩张、上皮空泡化/扁平化、细胞核暴露和刷状缘损失）以及胶原沉积（图1A和1B），而免疫荧光（IF）结果显示HN患者的肾小管中纤维化标志物aSMA和FN1上调（图1C）。此外，HN患者的肾小管表现出线粒体形态异常，TOM20（线粒体标志物）荧光强度有所降低（图1D和1E）。

作者将HN小鼠的肾脏和暴露于UA的细胞进行RNA-seq，分析数据表明纤维化和炎症标志物的显著上调（图1F~I）。qRT-PCR结果也同时验证了HN和UA中aSMA和FN1表达水平的上升，证实了纤维化途径的激活（图1H~ K）。目前，在临床试验中观察到达格列净（一种高度选择性SGLT 2（1 L中的2D和3D化学结构）抑制剂）对UA的降低作用，然而具体机制尚不清楚。因此，作者评估了肾纤维化和肾存活的相关性以评价达格列净在HN患者中的疗效。如图1 M~O所示，HN中的达格列净表现出抗纤维化和肾保护作用