图解表观遗传学 | 组蛋白修饰

一、组蛋白结构

在了解组蛋白修饰前，先复习一下幼儿园学过的组蛋白结构。

我们都知道在细胞核中的染色体是高度压缩的，而折叠时DNA缠绕的就是组蛋白。

将组蛋白区域放大，我们就会看到这样一串念珠，组蛋白被一根DNA序列串起来。

为了方便研究，我们将一个组蛋白和其附近 147bp DNA片段，叫一个核小体。也就是说，

核小体 = 组蛋白 + DNA(147bp)

把组蛋白拆开来，它其实有八个部分来构成：

组蛋白八聚体 = 2个H2B + 2个H2A + 2个H3 + 2个H4

下面是检测到的组蛋白三维结构示意图，

细心的你们一定会发现在每种组蛋白结构都会伸出来一小段“线头”，这是蛋白质的N端，也叫尾巴(tail)。

事实上，每个组蛋白结构都会延伸出这个“尾巴”：

我们今天的主角，组蛋白修饰就是在这个尾巴上进行的。

二、组蛋白修饰的描述规则

这种修饰时一种以共价方式进行的蛋白质翻译后修饰（PTM），包括：甲基化（M），磷酸化（P），乙酰化（A）等等。

由于组蛋白修饰的类型众多，所以我们需要在称呼组蛋白修饰时，有一个规则：

组蛋白结构 + 氨基酸名称 + 氨基酸位置 + 修饰类型

在实际的应用中，我们一般这样写：

• H3K4me3：代表H3组蛋白的第4位赖氨酸的三甲基化
• H3K14ac：代表H3组蛋白的第14位赖氨酸的乙酰化

这些修饰都会影响基因的转录活性。而组蛋白H3是修饰最多的组蛋白。下面我们来详细看看：

三、组蛋白修饰类型

1、组蛋白甲基化

甲基化取决于其位置和状态，与抑制或激活有关。

组蛋白甲基化的位点是赖氨酸和精氨酸。

赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化。

研究表明，组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关。

相反，赖氨酸甲基化似乎是基因表达调控中一种较为稳定的标记。

例如，

• H3K4 的甲基化与基因激活相关
• H3K9，H3K27单甲基化与基因激活有关，三甲基化与基因沉默相关
• H3K9，H3K27甲基化会介导异染色质的形成

2、组蛋白乙酰化

组蛋白甲基化和乙酰化主要发生在它们的N-末端尾部并且可以影响基因的转录。

组蛋白乙酰化主要与基因激活有关，组蛋白乙酰化主要发生在H3、H4的N端比较保守的赖氨酸位置上，是由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶协调进行。

特定基因区域的组蛋白乙酰化和去乙酰化是以一种非随机的、位置特异的方式进行。

乙酰化可能通过对组蛋白电荷以及相互作用蛋白的影响，来调节基因转录。

组蛋白修饰	启动子	增强子	激活	抑制
H3K4me1	✓	✓（多数）	✓
H3K4me3	✓		✓
H3K27me1	✓（ 着丝粒异染色质区域 ）		✓
H3K27me3	✓（ 常染色质区域 ）			✓
H3K27ac	✓	✓	✓
H3K9me3	与异染色质区域的沉默基因相关			✓
H3K9me2	参与染色质紧密化			✓
H3K9ac	✓		✓
H3K14ac			✓
H4K20me3	染色质结构稳定性有关			✓
H2AK119ub	与 PRC2 相关			✓

这些组蛋白修饰也可以共同作用来完成调控，比如，H3K9ac也与H3K14ac和H3K4me3高度共存共同作为活性基因启动子的标志。
这里的图清晰的展示了目前研究较多的组蛋白修饰的 peak 位置。

3、其他组蛋白修饰

四、怎么检测组蛋白修饰

一般我们使用 ChIPseq 来对样本测序，以此来拿到全基因组上的组蛋白修饰图谱。

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https://zhuanlan.zhihu.com/p/279354841

参考：

https://en.wikipedia.org/wiki/Histone

Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics ，2017

Schematic representation of histone modifications. Based on Rodriguez-Paredes and Esteller, Nature, 2011