GWAS进展-文献总结--15年GWAS研究回顾

最新推荐文章于 2024-06-11 11:28:56 发布

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文章标签：学习笔记

本文链接：https://blog.csdn.net/weixin_44203980/article/details/131347701

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文章探讨了基因组广泛关联研究(GWAS)15年的发展，强调了大样本量在揭示重要关联中的作用。多基因预测的准确性受遗传力、SNP效应大小和捕获的影响。GWAS在人群中迁移性的挑战涉及群体遗传差异和环境因素。同时，GWAS用于解析复杂性状的遗传结构，孟德尔随机化作为推断因果关系的工具。然而，临床应用面临个体变异外显率低、LD限制和基因-环境交互作用等问题。文章呼吁扩大GWAS的人口覆盖范围以提高预测准确性，并理解群体间的遗传差异。

摘要由CSDN通过智能技术生成

Abdellaoui A, Yengo L, Verweij KJH, Visscher PM. 15 years of GWAS discovery: Realizing the promise. Am J Hum Genet. 2023 Feb 2;110(2):179-194. doi: 10.1016/j.ajhg.2022.12.011.

1. 增加的大样本量显著增加了重要关联的数量

1.1. 仍需要为特定疾病提供更专业的研究

尽管生物库中的样本量很大，但针对一种特征或疾病的样本相对还是少。

1.2. 降低了meta分析的优势

大型生物库协调了表型定义，以及最小化批量效应。

可以利用生物库中存在的表型包含的信息（近亲等）。

2. Polygenic predictors多基因预测

预测人类可遗传性状的遗传倾向。其准确性受性状遗传力、基因组位点捕获、单个SNP影响评估程度的影响。

2.1. 定义

常用‘‘effect size’’ (σPGS)，来量化多基因评分（polygenic score）的准确性，它表示预测因子（PRS）每变化一个SD，表型SD的变化。（the change in phenotypic standard deviations (SDs) per SD of the predictor）（σPGS*σx= R*σy，R2即polygenic score所解释的表型方差，σx=1，σy即表型标准差SD，（σPGS即系数β））

SNP的effect size是指GWAS关联分析中，基因型与某一表型线性回归模型的系数，代表了每个SNP对该表型的影响。后续作为该SNP的权重，应用到polygenic score的计算中，然后根据其训练集中polygenic score与表型的关联（回归），得到polygenic score的effect size，也即该回归模型的系数β，反映了多个SNP组合成的多基因评分模型对目标表型的预测能力。而R2拟合优度即该模型拟合的自变量（polygenic score）能解释的表型方差。

大样本量 ---> 预测精度的增加，效应大小的增加。

2.2. 举例

身高的σy = 6.5，可遗传力 h2 = 0.8，假设确定了所有的身高遗传因素，却无误差的估计了effect size，多基因评分预测结果的标准差可表示为：σy $\sqrt{1-R^2}$ ,则实际身高在多基因评分预测值两端的变化将为：6.5 * $\sqrt{1-0.8}$ = 3cm。相当于约12cm的95%CI。

3. GWAS在人群中的可迁移性

群体遗传差异 & 环境差异

单倍型频率差异（标记与causal SNP的 LD差异）、效应大小的差异

4. GWAS解决的问题

4.1. fine-tuning the genetic architecture of complex traits

复杂性状的遗传结构：影响复杂性状发生发展的遗传因素的整体组合和相互作用。（SNP频率和effect size）

GWAS能够很好的捕捉常见遗传变异的影响，但检测到的变异中大部分都是罕见变异（MAF<1%），其大部分对疾病风险几乎没有影响。相对于常见变异GWAS，检测罕见变异关联所需要的样本量更大。

4.2. 自然选择推测

复杂性状存在负选择，即具有较大effect size的等位基因，保持在较低频率。（对于某个基因型或突变的个体，其生存或繁殖能力相对较低，因此这种基因型或突变在群体中的频率会逐渐减少）

负选择产生了依赖于LD的遗传结构。负选择导致有害基因型在群体中的频率降低，由于LD，与这些基因型相关的其他位点的频率也会受到影响。在负选择的区域内，多个位点之间的遗传变异相互关联，它们的遗传效应可能共同作用于表型，形成一个连锁的遗传结构。

（当LD水平较低时，不同位点的遗传变异往往独立地对表型产生影响，而不受其他位点的影响。即每个SNP都有更大的机会独立地对表型进行解释（LD低的SNP --> 解释更多的遗传力））

（LD水平较高的基因组区域意味着不同位点之间的遗传连锁关系较强，即这些位点之间的遗传信息高度相关。在高LD区域，多个位点可能共同携带相似的遗传信息，因此这些位点对表型的解释能力可能重叠或重复，导致它们共同解释的遗传力较高，但单个位点的效应可能无法独立地解释表型变异。）

4.3 孟德尔随机化MR及应用

使用遗传变异（SNP）作为工具变量IV，代替暴露，模拟随机对照试验RCT，来推断暴露与结局的因果关系。

！！！ SNPs一定是因，暴露或结局只能是果。

利用GWAS结果，找到与暴露显著相关的SNPs，再分析这些SNPs是否与结局有相关关系（根据GWAS可以得到）；若它们与结局有相关关系，说明影响暴露的SNPs也会影响结局，即改变SNPs（不同暴露下），结局发生改变，暴露和结局有因果关系。若这些SNPs与结局无相关性，说明影响暴露的SNPs不会影响结局，即改变SNPs（不同暴露下），结局不发生改变，暴露不会改变结局。