全基因组关联分析的原理和方法
全基因组关联分析(Genome-wide association study;GWAS)是应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide ploymorphism,SNP)为分子遗传标记,进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析,通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。
随着基因组学研究以及基因芯片技术的发展,人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与复杂性状相关联的遗传变异。近年来,这种方法在农业动物重要经济性状主效基因的筛查和鉴定中得到了应用。
全基因组关联方法首先在人类医学领域的研究中得到了极大的重视和应用,尤其是其在复杂疾病研究领域中的应用,使许多重要的复杂疾病的研究取得了突破性进展,因而,全基因组关联分析研究方法的设计原理得到重视。
人类的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病,通过家系连锁分析的定位克隆方法,人们已发现了囊性纤维化、亨廷顿病等大量单基因疾病的致病基因,这些单基因的突变改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量,从而产生了符合孟德尔遗传方式的疾病表型。复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个。全基因组关联分析技术的重大革新及其应用,极大地推动了基因组医学的发展。
动物重要经济性状即复杂性状GWAS分析方法的原理是,借助于SNP分子遗传标记,进行总体关联分析,在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型,比较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异,统计分析每个变异与目标性状之间的关联性大小,选出最相关的遗传变异进行验证,并根据验证结果最终确认其与目标性状之间的相关性。
GWAS的具体研究方法与传统的候选基因法相类似。最早主要是用单阶段方法,即选择足够多的样本,一次性地在所有研究对象中对目标SNP进行基因分型,然后分析每个SNP与目标性状的关联,统计分析关联强度。
目前GWAS研究主要采用两阶段或多阶段方法。在第一阶段用覆盖全基因组范围的SNP进行对照分析,统计分析后筛选出较少数量的阳性SNP进行第二阶段或随后的多阶段中采用更大样本的对照样本群进行基因分型,然后结合两阶段或多阶段的结果进行分析。这种设计需要保证第一阶段筛选与目标性状相关SNP的敏感性和特异性,尽量减少分析的假阳性或假阴性,并在第二阶段应用大量样本群进行基因分型验证。虽然 GWAS结果在很大程度上增加了对复杂性状分子遗传机制的理解,但也显现出很大的局限性。首先,通过统计分析遗传因素和复杂性状的关系,确定与特定复杂性状关联的功能性位点存在一定难度。通过GWAS发现的许多SNP位点并不影响蛋白质中的氨基酸,甚至许多SNP位点不在蛋白编码开放阅读框(open reading frame,ORF)内,这为解释 SNP位点与复杂性状之间的关系造成了困难。
但是,由于复杂性状很大程度上是由数量性状的微效多基因决定的,SNP位点可能通过影响基因表达量对这些数量性状产生轻微的作用,它们在RNA的转录或翻译效率上发挥作用,可能在基因表达上产生短暂的或依赖时空的多种影响,刺激调节基因的转录表达或影响其RNA剪接方式。因此,在找寻相关变异时应同时注意到编码区和调控区位点变异的重要性。其次,等位基因结构 (数量、类型、作用大小和易感性变异频率)在不同性状中可能具有不同的特征。
在GWAS研究后要确定一个基因型-表型因果关系还有许多困难,由于连锁不平衡的原因,相邻的SNP之间会有连锁现象发生。同样,在测序时同样存在连锁不平衡现象,而且即使测序的费用降到非常低的水平,要想如GWAS研究一般地获得大量样本的基因组数据还是非常困难的。
但是,随着基因组研究和基因芯片技术的不断发展和完善,必将迎来GWAS的广泛应用。
GWAS技术新突破
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安捷伦和华大基因合作开发新一代GWAS方法
安捷伦科技公司和华大基因将于2012年2月29日正式宣布,双方将共同研究与开发新一代的全基因组关联研究(GWAS)方法。此次合作旨在基于安捷伦的SureSelect技术创建新一代“超级外显子”捕获芯片,这款产品将会包含适用于不同特定人群的更丰富的基因序列信息。 作为此次合作的一部分,华大基因已经采
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维生素C促进体细胞“变身”为iPSC
近期,来自中科院广州生物医药与健康研究所的裴端卿课题组发现并破解了维生素C促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞(iPSC)的分子障碍。相关研究成果于11月17日在线发表在国际顶级生物学期
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Nucleic Acids Res.:成功研发GWAS数据网络分析平台ICSNPat
继成功开发基于通路的全基因组关联研究(GWAS)数据网络分析平台i-GSEA4GWAS之后,中国科学院心理健康重点实验室王晶研究员和张昆林助理研究员等研究者又开发了网络分析平台ICSNPathway(Identify candidate Causal SNPs and Pathways),实现了在一个分析框架下对GWAS数据的深入分析和综合诠释。该平台的特色在于将
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Nucleic Acids Res.基于通路的GWAS数据网络分析平台开发
中国科学院心理研究所王晶研究员课题组在全基因组关联学习(genome-wide association study, GWAS)研究中取得重要成果。课题组成功开发了基于通路(pathway)的GWAS数据网络分析平台——i-GSEA4GWAS。该平台用于鉴别与疾病表型相关的通路/基因集,以进一步研究和揭示疾病致病机理。 全基因组关联学习(GWAS)是一
GWAS在人类中应用
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昆明动物所利用GWAS构建Y染色体单倍型类群树解析缅甸父系遗传结构
中国科学院昆明动物研究所对117份男性样本(来自114个缅甸人和3个尼日利亚人)DNA芯片数据中的2041个Y-SNPs进行了评估分析。利用GWAS构建Y染色体单倍型类群树,从而解析出缅甸人群的父系遗传结构。相关文章发表于2013年11月27日的《European Journal of Humangenetics》杂志上。
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我国科学家采用GWAS在1号染色体上发现儿童孤独症相关基因变异
近期,我国科学家采用全基因组关联研究(GWAS)方法,成功在1号染色体位置发现了和孤独症发病相关的基因变异。相关文章发表于2013年11月05日的《Molecular Psychiatry》杂志上。
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Cell:美国科学家采用冰岛人GWAS数据鉴定出光敏基因相关变异
美国国立卫生院和NHGRI等机构组成的一个研究组析了来自2230个冰岛人的全基因关联分析(GWAS)数据,发现位于一个非编码增强子区的调控IRF4基因的一个变异,与阳光敏感的组合特征、棕色头发、蓝眼睛和雀斑有关。相关文章发表于2013年11月21日的《Cell》杂志上。
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Nature子刊:美国科学家利用GWAS发现与严重精神病相关基因NDST3
美国纽约Zucker Hillside医院神经病学研究部门和Feinstein研究所的助理研究员Todd Lencz博士新鉴定出基因NDST3。研究结果表明,脑硫酸乙酰肝素(HS)代谢畸形可能是引起精神分裂症和躁郁症的原因。相关文章发表于2013年11月19日的《Nature Communications》杂志上。
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科学家运用GWAS揭示血细胞重要机制
成年人的血液循环系统包括有 20 至 30 万亿的红细胞 RBC ,而且人与人之间红细胞的大小和数目是不同的。有的人体内红细胞体积较大数量较少,而其他人可能红细胞较小但数量较多。这种现象看起来并没什么逻辑性,却引发科学家们提出了总要问题:是什么控制着红细胞的这些特质? 全球约有四分之一的
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GWAS应用于动植物
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中国农业科学院利用GWAS挖掘鸡肉品质候选基因
近日,由中国农业科学院北京畜牧兽医研究所副所长、家禽遗传育种研究室研究员文杰领衔的科研团队首次在国际报道,在鸡肉品质候选基因挖掘的研究上获得重要进展。相关文章分别发表于《英国医学研究理事会·基因组学》和《PLOS ONE》杂志上。
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Nat.GenetcisGWAS分析地方品种水稻重要农艺性状相关基因
水稻是重要的粮食作物,也是植物基因组学研究的模式作物。水稻的株型(包括分蘖数,株高等),产量(包括小穗数,籽粒大小,千粒重等),籽粒品质(糊化温度,淀粉含量等)和一些生理特征(包括抗逆性,抽穗期,落粒性等)都是水稻生产上重要的农艺性状,克隆并研究调控这些农艺性状的基因对
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