中山大学，重磅Science

在过去的二十年中，硼化已成为替代许多原料化学品中丰富非活性碳氢键的一种手段。氢原子转移（HAT）过程可以克服惰性C(sp3)-H键的强键解离能（BDEs），从而将原料烷烃转化为增值的精细化学物质。然而，HAT试剂的高反应性，加上不同的C(sp3)-H键强度之间的微小差异，使直链烷烃的位点选择性转化成为一个巨大的挑战。

在此，中山大学胡鹏教授等人提出了一个在具有小空间位阻的衬底中光催化分子间自由基取样过程，用于铁催化的末端C(sp3)-H键的硼酰化，包括非支链烷烃。机理研究表明，该反应通过一个可逆的HAT过程进行，随后是碳自由基的选择性硼酰化，硼-亚砜配合物可能有助于所观察到的高末端区域选择性。

相关文章以“Terminal C(sp3)-H borylation through intermolecular radical sampling”为题发表在Science上。

研究背景

长期以来，化学家一直在寻求通过C-H键官能团化，高效且可持续地将非反应性原料烷烃转化为增值精细化学品。过渡金属催化作用的出现使得芳香族化合物中C(sp2)-H键和具有定向基团的底物中C(sp3)-H键的功能化取得了很大的进展。尽管如此，以选择性的方式直接改性惰性烷烃仍然是一个主要的挑战，只有少数使用贵金属催化剂的开创性研究被报道。此外，C-H键对过渡金属催化剂的反应性通常依赖于相应的键酸度（图1A），末端炔烃和芳香环优先与烷烃片段反应，导致底物对C(sp3)-H键功能化的限制。

相比之下，C-H键对均解的活性主要依赖于键的解离能（BDE），其中C(sp3)-H键的BDE水平最低（图1A）。因此，通过活化物质，C(sp3)-H键的裂解可以通过HAT（氢原子转移）过程，使其与芳烃、烯烃甚至末端炔部分相容，而C(sp3)-H键被裂解形成烷基自由基以进行进一步反应。尽管HAT是各种化学、环境和生物过程中的一种基本机制，但传统的HAT反应通常需要应用化学计量的HAT前驱体或苛刻的条件。在分子内，HAT策略已被用于包含可产生自由基的定向基团的基质，促进远端C-H键的裂解。

然而，在温和的条件下实现C(sp3)-H键的分子间均解通常需要使用高活性的HAT试剂，这通常表现出较低的区域选择性，并导致产物混合物。C(sp3)-H键之间的BDE值的细微差异是选择性较差的另一个原因，尽管在热力学上，亚甲基或甲基由于其键强度较低，代表了首选的反应位点（图1B）。为了解决这个长期存在的问题，一些巧妙的研究使用了具有C(sp3)-H键的底物，具有不同的空间位阻或不同的电子性质，以产生区域选择性的C(sp3)-H功能化产物。然而，实现简单烷烃的选择性修饰，特别是非支链的末端功能化，是一个巨大的挑战（图1B）。

研究内容

本文考虑了两种一般的途径来解决使用正己烷作为模型分子的区域选择性挑战（图1C）。第一个途径涉及一个区域选择性的HAT，然后是功能化。然而，由于前面所指出的困难，这一过程迄今为止只实现了适度的末端选择性。作为一个例子，之前报道了空间受阻底物末端甲基选择性硼化的开创性工作，该底物使用原位形成的氯自由基-硼“酸”配合物作为选择性HAT催化剂。这种方法抽象了空间无阻碍的C(sp3)-H键，并实现了不寻常的选择性。然而，当应用于直链底物（如戊烷）时，该系统表现出不令人满意的区域选择性。

第二种途径从非选择性HAT步骤开始，使初级和二级自由基的形成，然后是自由基采样程序，以实现末端功能化产物的形成。非反应性次级自由基通过反向HAT反应恢复到底物分子（图1C），当系统能够根据空间位阻区分初级自由基和次级自由基时，这种策略似乎更可靠。氯化铁（III）已被确定为一种很有前途的前驱体，用于通过光诱导配体到金属电荷转移（LMCT）过程生成氯自由基。

图1. 通过HAT实现非支链烷烃中C(sp3)-H键选择性的挑战

图2. 简单基底的范围

图3. 进一步的应用

图4. 机理研究

图5. 机理的进一步提出

综上，本文通过氯化铁光催化实现了具有不同空间位阻的非支链烷烃和底物的区域选择性端C(sp3)-H硼酰化。与传统的金属催化方法不同，该方法证明了在C(sp2)-H和C(sp)-H键上选择性功能化C(sp3)-H键的能力，显示出广泛的官能团耐受性。该策略为通过HAT实现区域选择性C(sp3)-H键功能化提供了一种简单方便的方法，特别是对于具有小空间位阻挑战性的底物。

Miao Wang, Yahao Huang, Peng Hu*, Terminal C(sp3)-H borylation through intermolecular radical sampling, Science (2024). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9258