他，Mukaiyama奖得主，有机化学公认大牛，最新Nat. Chem.

第一作者：Yu Wang

通讯作者：Phil S. Baran

通讯单位：美国斯克利普斯研究所

论文速览

亲电性卤化是药物化学家广泛使用的工具，用于为进一步多样性预官能团化分子，或者将卤素原子并入药物或类似药物的化合物中，以解决代谢问题或调节非靶向效应。 目前增强卤化能力的方法依赖于新试剂的发明或使用各种添加剂（如路易斯酸或布朗斯特酸、路易斯碱和氢键活化剂）激活商业可获得的试剂。对于能够在温和条件下卤化原本不反应的化合物的新试剂存在高需求。

本研究开发了基于糖苷酰胺的卤化试剂，利用 N-X 糖苷酰胺中氮原子金字塔化的能量作为驱动力。这些卤化方法与多种官能团和杂环兼容，已在超过 50 个化合物上进行了试验（包括 13 个克级规模示例和 1 个流动化学规模放大）。

图文导读

图 1：亲电卤化作为有用的 C–H 官能团化工具的现状和基于糖苷酰胺的试剂设计。

 

图 2：6 和 7 在其他反应模式中的应用以及使用连续流化学技术实现的大规模反应。

  图 3：基于 DFT 计算的机理研究。

总结展望

本研究指出，利用卤化变体（氯和溴）的糖苷酰胺结构可以利用嵌入的杂化或应变，在卤素原子离去时恢复或释放。这些试剂在具有挑战性的亲电性芳香族卤化中表现出高反应性和区域及化学选择性，即使在目前已知的最有力的条件下产量低或不可行。 本研究对这些结构的安全性进行了研究，并在模拟工艺中展示了众多克级批量反应和一个十克流动反应。初步发现表明，这些试剂在其他卤化反应中也可能有用。计算研究支持了最初的假设，并可能为开发其他多功能试剂和在合成中使用糖苷酰胺骨架奠定基础。

文献信息

标题：Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents

期刊：Nature Chemistry DOI：10.1038/s41557-024-01539-4