Nat Catal：电化学镍催化烷基卤化物还原交叉偶联

2024年2月23日，南开大学仇友爱课题组在电化学还原交叉偶联领域（eXEC）取得新进展，相关研究成果以“Nickel-electrocatalyzed C(sp3)−C(sp3) Cross-Coupling of Unactivated Alkyl Halides”为题发表在Nature Catalysis期刊上。

该课题组报道了一种电化学镍催化烷基卤化物交叉偶联构筑C(sp3)−C(sp3)键的方法，实现了不同未活化烷基卤化物的交叉偶联反应，通过不同配体去调控不同烷基卤化物的交叉偶联，适用于1o、2o、3o级卤化物。卤化物的高选择性交叉偶联是通过不同底物的还原电势差异、位阻效应及所添加底物的浓度差共同决定的。

论文通讯作者为南开大学仇友爱研究员，第一作者为南开大学博士研究生李鹏飞，南开大学为唯一署名单位。

C(sp3)−C(sp3)键广泛存在于生物活性物质、功能性聚合物和材料等各种有机分子中，并且药物分子结构中C(sp3)原子的比例可以改变分子的空间构型和亲水/疏水性质，从而影响其性能。因此，在现代有机合成中对于高效构建C(sp3)−C(sp3)键的方法备受关注。传统构建C(sp3)−C(sp3)键通常涉及烷基卤化物与sp3杂化碳亲核试剂（如格氏试剂、有机锌和有机硼等有机金属试剂）之间的反应（图1A），通过过渡金属催化的交叉偶联或直接亲核取代反应进行。

然而，由于有机金属试剂的制备、处理、稳定性和对官能团的耐受性等问题，它们的实际应用非常受限。值得注意的是，这些有机金属亲核试剂通常是通过有机卤化物制备，使用常见易得的烷基卤化物亲电交叉偶联（cross-electrophile coupling，XEC）构筑C(sp3)−C(sp3)键不仅可以减少反应步骤，简化反应操作，提高经济效益，还可以显著提高官能团兼容性（图1B）。从合成设计的角度来看，能设计出通过简单的耦合反应可以实现更普适的反应性和兼容性是非常有必要的，但是化学计量还原剂和攫卤试剂的使用限制了其被广泛应用的可能。

图1：构建C(sp3)−C(sp3)键的交叉偶联反应。

有机电合成通过单电子转移（SET）过程生成活性自由基物种的能力创造了广泛的合成机会，并且它能利用可再生和易得的电能来取代传统的氧化还原试剂，从而避免使用化学计量的化学品和减少化学废物。

虽然通过在一种卤化物底物中安装活化基团（硼基、硅基等）来区分不同烷基卤化物的还原，经SN2机制也能实现卤代烷烃的电化学亲电交叉偶联，但是从另一方面来说底物中必须存在的活性基团也使其在有机合成中的实际应用受到限制（图1C）。所以发展一种更通用、高效的未活化烷基卤化物偶联方法构建C(sp3)−C(sp3)尤为重要。

南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱课题组聚焦于有机电化学的研究，基于“电化学还原交叉偶联策略（eXEC）”高效实现了一系列电化学还原羧化、还原氘化及还原烷基化反应等（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202207746;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214710;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202312803;Nat. Commun.2022, 13, 3774;Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210201;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306679;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202311941;Nat Commun.2023, 14, 6467.;Angew. Chem. Int. Ed.2021, 61, e202115178）。近日，南开大学仇友爱课题组在Nat. Catal.上报道了电化学镍催化烷基卤化物交叉偶联反应，实现了不同未活化烷基卤化物的交叉偶联。

图2：反应底物范围。

图3：反应的应用。

图4：机理研究。

图5：自由基捕获实验和提出的反应机理。

该反应可通过不同配体去调控不同烷基卤化物的交叉偶联，适用于1o、2o、3o级卤化物。同时该反应具有广泛的底物耐受性和官能团兼容性，并且适用于广泛的后修饰天然产物分子。作者通过一系列的机理试验和DFT计算，证明了交叉偶联的高选择性是由不同底物的还原电势差异、位阻效应及所添加底物的浓度差共同决定的。

该工作得到了国家自然科学基金委、科技部重点研发专项、中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。