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本研究报道了一种新型的钯催化的C(sp3)-H活化反应,通过设计和开发氯化吡啶-吡酮配体,成功实现了N-保护ω-氨基酸的羧酸导向内酰胺化和环胺化反应。这一方法克服了传统方法中N配位主导的C-H活化和C-N键形成过程,实现了对未活化甲基和亚甲基C-H键的选择性活化。
研究结果表明,该方法能够高效地将线性ω-氨基酸转化为具有γ-和δ-内酰胺、吡咯烷和四氢喹啉骨架的有价值的环状β-氨基酸,这些结构在药物发现中具有重要意义。通过正式合成stemoamide,证明了该过程的实用性。
图文导读:
图1:C–H活化和内酰胺及环胺的构建。展示了通过β-甲基C–H活化构建γ-和δ-内酰胺、吡咯烷和四氢喹啉骨架的反应设计。
图2:反应开发概览。展示了通过配体结构-反应活性关系调查优化反应条件的过程。
图3:初步机理调查。探讨了羧酸导向的β-C–H内酰胺化与酰胺导向的γ-C–H内酰胺化的反应路径。
图4:酸与酰胺导向C–H活化的计算分析。分析了酸导向与酰胺导向C–H活化的能量障碍。
图5:羧酸导向的β-C–H γ-和δ-内酰胺化反应的底物范围。展示了不同结构的γ-和δ-内酰胺化反应的底物适用性。
图6:羧酸导向的β-C–H环胺化反应的底物范围。展示了不同结构的环胺化反应的底物适用性。
图7:C–H内酰胺化反应在天然产物合成中的应用及氯化配体在相关C–H内酯化反应中的改进。展示了将C–H内酰胺化反应应用于Stemona生物碱相关双环内酰胺骨架合成,以及氯化配体在提高Dicarboxylic酸内酯化反应效率中的应用。
总结展望:
本研究开发的钯催化的C(sp3)-H内酰胺化和环胺化反应为合成具有重要药物活性的复杂环状结构提供了一种高效、选择性的方法。通过精心设计的氯化吡啶-吡酮配体,实现了对未活化C-H键的直接活化和官能团化,极大地拓宽了有机合成化学的边界。 此外,该方法在天然产物合成中的应用展示了其在复杂分子构建中的潜力。未来的研究将进一步探索该方法在合成其他类型饱和杂环化合物中的应用,并深入研究反应机理,以指导新反应的开发和优化。
文献信息:
标题:Palladium-catalysed methylene C(sp3)–H lactamization and cycloamination enabled by chlorinated pyridine–pyridone ligands 期刊:Nature Synthesis