唐本忠院士领衔！这所双非高校，发JACS！

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具破坏性的乳腺癌亚型，通常伴随着高的复发率和转移性，临床治疗难度大。尽管放疗、化疗等治疗方法在一定程度上有效，但由于免疫抑制肿瘤微环境（TME），使得免疫治疗效果较差，尤其是在免疫冷肿瘤中，抗肿瘤免疫反应受到抑制。近年来，刺激干扰素基因（STING）通路作为一种重要的抗肿瘤免疫反应途径，成为了癌症免疫治疗的研究热点。激活STING通路能够促进类型I干扰素的分泌及促炎细胞因子的表达，重塑肿瘤微环境，可提升免疫治疗的效果。然而，现有的大多数STING激动剂需要通过肿瘤局部注射，存在药物传递效率低和系统性炎症反应的风险。为此，如何精准激活STING通路并避免不良反应成为了研究的难点。

成果简介

基于此，广西医科大学宁峙彭教授、沈阳药科大学王开元博士、广州医科大学张天富副教授、新加坡国立大学陈小元院士、香港科技大学唐本忠院士等人合作提出了创新的光热免疫联合治疗策略，开发了一种具有聚集诱导发光（AIE）性质的光热剂TBTP-Bz。该分子通过优化吡啶铵结构中的N-取代基，增强了分子的旋转运动，并实现了优异的光热转化效率和NIR-II荧光发射。该研究以“Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapyfor Triple-Negative Breast Cancer”为题，发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

作者简介

宁峙彭，现任广西医科大学第二附属医院乳腺疾病防治中心主任、教授。主要研究方向为肿瘤纳米治疗剂的研发及其在乳腺癌治疗中的应用。以第一/通讯作者身份发表SCI论文20余篇，部分成果刊登于Journal of Clinical Oncology、ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials、Cell Reports Physical Science（封面文章）等国际顶级期刊。

唐本忠，中国科学院院士。1957年出生于湖北省潜江市；1982年于华南理工大学获学士学位，1985年、1988年先后获日本京都大学硕士、博士学位；曾在多伦多大学从事博士后研究工作。1994年加入香港科技大学，2009年增选为中国科学院院士，2013年入选英国皇家化学会会士。作为AIE概念的提出者和研究的引领者，唐本忠教授累计发表学术论文1700余篇，被引用136000余次，h-指数为166(来源2022/04/23谷歌学术数据），自2014年以来连续入选化学和材料双领域高被引用科学家。同时，唐本忠教授先后获得多项荣誉及奖励，如国家自然科学一等奖（2017，第一完成人）、何梁何利科学与技术进步奖（2017）、第27届夸瑞兹密国际科学奖（2014）、美国化学会高分子学术报告奖（2012）、国家自然科学二等奖（2007，第四完成人）、裘槎高级研究成就奖（2007）、中国化学会高分子基础研究王葆仁奖（2007）和爱思唯尔出版社冯新德聚合物奖（2007）等。现担任Wiley旗舰新刊《Aggregate》主编。专业方向：有机化学、材料学、高分子化学、生物学等相关专业。

研究亮点

1、本研究提出了一种新型的基于吡啶铵结构的旋转分子策略，优化了光热转化效率和NIR-II荧光发射，解决了传统光热剂的光热效率低的问题。

2、通过外泌体-脂质体杂化纳米颗粒（AMFL），该系统不仅增强了肿瘤靶向性，还能在NIR激光照射下精准地控制药物释放，提升STING激活效果。

3、通过光热效应触发的免疫原性细胞死亡（ICD）和STING通路的激活，联合促进了树突状细胞（DC）成熟，并激活了CD T细胞，为乳腺癌免疫治疗提供了新策略。

图文导读

图1 AMFL设计与光热免疫联合治疗策略

图1展示了AMFL的设计与光热免疫联合治疗策略。该图详细描述了AIE光热剂TBTP-Bz与STING激动剂MSA-2通过外泌体-脂质体杂化纳米颗粒（AMFL）进行联合递送的设计。AMFL系统通过外泌体膜的特异性受体与肿瘤细胞表面受体的结合，实现精准靶向递送，确保药物能够在肿瘤区域积累。图中展示了该系统在NIR激光照射下的光热效应，其中AMFL通过其光热特性在肿瘤区域升温，促进癌细胞的免疫原性死亡（ICD）。此过程有效释放STING激动剂MSA-2，激活STING通路并引发类型I干扰素的分泌，从而增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。此图强调了该治疗策略在增强肿瘤免疫原性、提升免疫反应以及诱导树突状细胞（DC）成熟方面的关键作用，展示了其在免疫治疗中的潜力。

图2 AIE光热治疗剂的优化及其理论研究

图2展示了三种分子的结构及其在聚集状态下的光学特性，特别是TBTP-Bz在NIR-II区域的光学特性。TBTP-Bz是通过在吡啶铵结构中优化N-取代基设计获得的，显著增强了分子旋转并提高了聚集状态下的光热转换效率和荧光发射强度。图中还通过分子动力学模拟展示了TBTP-Bz在水溶液中的分子聚集行为，并揭示了其较弱的分子间相互作用力和电荷转移特性，导致其在聚集态下展现出较高的光热转化效率和NIR-II荧光增强。该分子设计有助于避免传统光热剂的π-π堆积问题，提高了在生理环境中的光热转换能力，从而为肿瘤深层成像和有效光热治疗提供了理想的材料。

图3 AMFL的制备及表征

图3展示了AMFL通过外泌体和脂质体杂化的方式制备的过程，强调了该系统的肿瘤靶向能力和药物递送效率。外泌体表面含有肿瘤细胞特异性受体，能够增强AMFL对肿瘤细胞的靶向性。通过透射电子显微镜（TEM）观察，AMFL的粒径约为80 nm，适合通过静脉注射进入小鼠体内。图3还展示了AMFL的粒径分布、电位及其稳定性数据，确保其在生物体内能够长期稳定存在并有效地递送药物。

图4 AMFL诱导的ICD和选择性STING刺激引发的免疫反应

图4展示了AMFL在免疫原性细胞死亡（ICD）与STING通路激活中的作用。图中的实验结果表明，AMFL在光热治疗后能够有效引发免疫原性细胞死亡（ICD），这一过程通过多个关键标志物的变化得到验证。具体来说，图中显示了AMFL诱导的细胞ATP释放、Calreticulin（CRT）外移以及高迁移率蛋白1（HMGB1）释放，这些都是ICD的经典标志，表明AMF通过光热效应破坏肿瘤细胞的同时，启动了免疫系统的应答。

此外，图4还展示了AMFL通过激活STING通路进一步增强免疫反应的过程。通过Western blot分析，确认了STING通路的关键分子在AMFL治疗后被显著激活。STING激活后，产生的类型I干扰素（如IFN-β）和促炎细胞因子（如TNF-α）有助于增强肿瘤的免疫性，进而促进树突状细胞（DCs）的成熟与功能提升，从而增强抗肿瘤免疫反应。流式细胞术分析进一步表明，AMFL治疗组中的树突状细胞呈现出更高的成熟度，能够更有效地激活CD T细胞，并促进其抗肿瘤反应。

图5 AMFL在体内的多模态肿瘤成像

图5展示了AMFL在小鼠体内通过NIR-II荧光成像、光声成像（PAI）和光热成像（PTI）技术的多模态成像效果。图中展示了AMFL在肿瘤区域的长时间滞留与靶向性，证明AMFL能够高效地积累在肿瘤部位并保持较长时间的荧光信号。同时，图5还展示了AMFL在光热治疗过程中引发的肿瘤温度变化，显示NIR激光照射后肿瘤部位的温度升高，进而促进癌细胞的热损伤。通过光声成像（PAI）进一步证实了AMFL在肿瘤部位的信号增强，展示了其在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力。

图6 AMFL在小鼠体内的肿瘤抑制与免疫效应

图6展示了AMFL在双侧肿瘤小鼠模型中的治疗效果，评估了其对原发肿瘤和远处肿瘤的抑制作用。图中展示了不同治疗组（如AMFL+NIR、FL、PBS等）的小鼠肿瘤体积和肿瘤重量变化，结果表明AMFL联合NIR激光照射能够显著抑制原发肿瘤的生长，并有效防止肿瘤的扩散。图6还通过组织学分析（HE染色）验证了AMFL治疗组肿瘤细胞的显著损伤，进一步证明了AMFL在抗肿瘤免疫治疗中的潜力。

总结展望

本研究提出的AMFL系统通过结合光热疗法和免疫治疗，为三阴性乳腺癌提供了一种全新的治疗策略。研究结果表明，可通过进一步优化AMFL系统，提升药物释放的精度和控制能力，有望在临床治疗中取得更好的疗效。此外，结合其他治疗手段如化疗或靶向治疗，可能进一步提高治疗效果。AMFL的多模态影像特性和精准的免疫激活功能使其在癌症免疫治疗中具有广阔的前景。

文献信息

Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapy for Triple-Negative Breast Cancer. Journal of the American Chemical Society, https://doi.org/10.1021/jacs.4c15534.